BJC54℃就促癌中国科学家首次发现54℃热刺激会激活促癌通路促进食管鳞癌的发生和转移丨科学大发现

BJC54℃就促癌中国科学家首次发现54℃热刺激会激活促癌通路促进食管鳞癌的发生和转移丨科学**现

BJC54℃就促癌中国科学家首次发现54℃热刺激会激活促癌通路促进食管鳞癌的发生和转移丨科学**现

*仅供医学专业人士阅读参考

马上就到中秋啦！又可以和家人团聚在一起，围着热气腾腾的饭菜，觥筹交错之间，互相夹菜，“尝尝这个，赶紧趁热吃！”

且慢！你可知道，就在你趁热大快朵颐的时候，一种“癌从口入”的恶性肿瘤正在悄悄地向你靠近。

食管癌，全世界第八大癌症和第六大癌症死因，在中国尤其高发。每年有超过25万中国人罹患食管癌，超过19万中国人死于食管癌[1]，其中，食管鳞癌（ESCC）占据了90%以上。

环境因素是ESCC最重要的危险因素，特别是热饮热食，反复热刺激损伤食管黏膜，导致食管黏膜上皮细胞异型性增生，高风险向ESCC转变[2]。

温度敏感相关基因TRPV2是细胞表面的一种非选择性阳离子通道，作为细胞的热和机械传感器，经伤害性高温（＞52℃）等理化刺激激活，对机体应对环境应激具有重要作用。近年来发现TRPV2在乳腺癌等多种癌症中表现出致癌活性[3]。然而，TRPV2在食管癌，特别是ESCC中的作用仍然未知。

近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院李志远教授领衔的团队，发现TRPV2在ESCC中高表达且与预后不良相关，体内外实验证实TRPV2在受热或刺激后，通过激活HSP70/27和PI3K/Akt/mTOR信号通路，促进ESCC的发生和转移。相关论文发表在肿瘤学期刊BritishJournalofCancer上[4]。

**论文首页截图

首先，研究人员在ESCC细胞株和癌组织中对TRPV2的表达进行了探索。相比于食管正常的鳞状上皮细胞，TRPV2在ESCC细胞株中转录和翻译均上调。在ESCC组织中，TRPV2的表达也普遍比在配对正常食管组织中显著升高。另外，临近ESCC的癌旁组织中也有部分细胞TRPV2表达阳性，提示正常鳞状上皮细胞经TRPV2激活向ESCC转变。这些结果表明，TRPV2在ESCC中高表达。

研究人员将ESCC患者分为TRPV2高表达组和低表达组，分析TRPV2表达与ESCC预后的关系。生存曲线显示，与低表达组相比，TRPV2高表达的患者总生存期和无进展生存期显著缩短。多变量生存分析表明，TPRV2高表达是ESCC患者的一个**预后危险因素。这些数据证实，TRPV2在ESCC的进展中起着至关重要的作用。

TRPV2在ESCC中高表达（图a-j）且与预后不良（图k-l）相关

随后，研究人员对TRPV2在ESCC发生发展中的具体作用进行了探究。研究人员使用54℃热刺激或激动剂激活TRPV2，发现能显著促进ESCC细胞的增殖，而使用拮抗剂或敲除TRPV2，则能抑制ESCC细胞增殖。另外，TRPV2被激活后，细胞划痕实验发现ESCC细胞的迁移能力显著增***，侵袭实验发现ESCC细胞的转移距离明显延长。

由于TRPV2表达过低，食管正常上皮细胞对热刺激、激动剂或拮抗剂无反应，但过表达TRPV2后，食管上皮细胞表现类似ESCC细胞，经刺激后增殖、迁移和侵袭能力显著增***。

体外试验的这些结果表明，TRPV2是ESCC的一个致癌因子，激活TRPV2能促进ESCC细胞增殖、迁移和侵袭。

癌细胞的促血管生成被认为是肿瘤生长和发展的关键步骤，而促进肿瘤组织内或周围的血管生成是许多致癌因素的标志[5]。为了研究TRPV2激活对ESCC细胞促血管生成的影响，研究人员进行了管腔形成实验，先使用54℃热刺激或激动剂激活ESCC细胞的TRPV2，再获取TRPV2激活后的培养基处理人脐血内皮祖细胞，观察内皮祖细胞形成血管的长度。

相比于在ESCC细胞TRPV2未激活的培养基内，内皮祖细胞在TRPV2激活后的培养基内，形成的微血管连接和分支数量明显增多，而且这些促进血管形成的作用能被敲除TRPV2或添加TRPV2抑制剂阻断。

VEGF是主要的促血管生成因子，是内皮细胞形成微血管的基础，ESCC细胞能分泌VEGF[6]。因此，研究人员检测了TRPV2激活前后培养基内VEGF的浓度，发现与血管形成的结果一致。TRPV2激活后，ESCC细胞分泌的VEGF水平升高，敲除或抑制TRPV2，培养基内VEGF水平降低。

这些发现表明，激活TRPV2能提高ESCC细胞分泌VEGF，促进ESCC肿瘤相关的血管生成。

体外实验显示TRPV2促进ESCC细胞增殖（图a-b）、迁移和侵袭（图c-f）以及血管生成（图g-j）

接下来，研究人员对TRPV2促进ESCC发生的作用进行了体内验证。ESCC细胞分别经TRPV2激活、过表达、抑制或敲除后，接种于裸鼠腹腔成瘤。TRPV2激活和过表达组小鼠形成的肿瘤，尺寸显著大于和质量显著重于TRPV2抑制和敲除组小鼠的肿瘤，提示TRPV2能促进ESCC肿瘤的生长。

另外，研究人员还通过尾静脉注射ESCC细胞构建了ESCC转移裸鼠模型，观察TRPV2对ESCC转移的影响。与TRPV2抑制和敲除组小鼠相比，TRPV2激活和过表达组小鼠的肺部出现更多的转移性肿瘤结节，也表现出更***的肿瘤增殖和微血管形成信号，表明TRPV2能通过增***ESCC细胞的增殖、血管生成和转移能力，促进ESCC在体内的进展。

体内实验显示TRPV2促进ESCC生长（图a-d）和转移（图e-g）

最后，研究人员对TRPV2在ESCC中的作用机制进行了探究。ESCC经过54℃热刺激后进行转录组测序分析，获取差异基因和富集通路。其中，H*1、HSP27、HSP70和PI3K相关基因在转录水平上明显上调，而PI3K负调节基因PTEN下调，表明热休克蛋白HSP相关信号通路和PI3K相关信号通路被显著激活。

HSP在生物体内介导热应激，HSP27和HSP70参与了包括ESCC在内的多种癌症的进展[7]。研究人员对HSP70/27在ESCC中的表达调控进行了验证，当TRPV2被拮抗剂拮抗或敲除后，HSP70/27的表达显著降低，提示ESCC细胞HSP70/27的表达由TRPV2介导，HSP70/27参与了TRPV2激活诱导的ESCC肿瘤发生。

由于PI3K通路也参与了许多癌症的进展[8]，因此，研究人员也检测了PI3K相关基因在ESCC中的表达，发现PI3K/Akt/mTOR信号轴受到TRPV2激活的调控。当使用PI3K/mTOR抑制剂处理ESCC细胞时，TRPV2激活对ESCC细胞增殖的促进效应被阻断，表明PI3K/Akt/mTOR也参与了TRPV2激活诱导的ESCC肿瘤发生。

机制探究发现TRPV2在ESCC中能激活HSP和PI3K/Akt/mTOR信号通路

总的来说，研究人员以温度相关基因TRPV2为突破点，发现TRPV2在ESCC中高表达并导致患者预后不良，TRPV2经54℃热刺激激活后，通过HSP70/27和PI3K/Akt/mTOR信号通路，促进ESCC的发生和转移。

这项研究首次揭示了高温热应激是如何促进ESCC发生发展，并提出TRPV2-PI3K/Akt/mTOR通路是预防和治疗ESCC的潜在靶点。

所以，为了预防食管癌，这个中秋晚宴上该怎么吃，现在你应该明白了吧？

参考文献

[1]ZhengRS,ZhangSW,ZengHM,etal.CancerincidenceandmortalityinChina,2016.JNatlCancerCent.2022;1-1-:1-9.doi:10.1016/j.jncc.2022.02.002

[2]TaiWP,NieGJ,ChenMJ,etal.Hotfoodandbeverageconsumptionandtheriskofesophagealsquamouscellcarcinoma:Acase-controlstudyinanorthwestareainChina.Medicine-Baltimore-.2017;96-50-:e9325.doi:10.1097/MD.0000000000009325

[3]ElbazM,AhirwarD,XiaoliZ,etal.TRPV2isanovelbiomarkerandtherapeutictargetintriplenegativebreastcancer.Oncotarget.2016;9-71-:33459-33470.Published2016May27.doi:10.18632/oncotarget.9663

[4]HuangR,LiS,TianC,etal.ThermalstressinvolvedinTRPV2promotestumorigenesisthroughthepathwaysofHSP70/27andPI3K/Akt/mTORinesophagealsquamouscellcarcinoma[publishedonlineaheadofprint,2022Jul27].BrJCancer.2022;10.1038/s41416-022-01896-2.doi:10.1038/s41416-022-01896-2

[5]HanahanD,WeinbergRA.Hallmarksofcancer:thenextgeneration.Cell.2011;144:646–74.

[6]MaY,SuX,LiX,etal.CombineddetectionofperipheralbloodVEGFandinflammationbiomarkerstoevaluatetheclinicalresponseandprognosticpredictionofnon-operativeESCC.SciRep.2021;11-1-:15305.Published2021Jul27.doi:10.1038/s41598-021-94329-8

[7]LuzCC,NogutiJ,BorgesdeAraújoL,GianniMS,SimãoGomesT,RicardoAN.Hsp27andHsp70ExpressioninEsophagealSquamous.AsianPacJCancerPrev.2017;18-3-:789-794.Published2017Mar1.doi:10.22034/APJCP.2017.18.3.789

[8]FengY,ChenX,CassadyK,etal.TheRoleofmTORInhibitorsinHematologicDisease:FromBenchtoBedside.FrontOncol.2021;10:611690.Published2021Jan8.doi:10.3389/fonc.2020.611690

责任编辑丨BioTalker

帮我解释一下有关肺癌的病理报告

肺癌的发病率和死亡率正在迅速上升，这是一个世界性趋势，很多发达国家中肺癌占男性常见恶性肿瘤的第一位，占女性常见恶性肿瘤的第二三位。吸烟、被动吸烟、环境污染尤其是大气污染是促成这一严峻现实的罪魁祸首，却又都 是一个长期得不到解决的老大难问题。今年的5月31日是第20个世界无烟日，可是无烟的日子仍然遥不可及，吸烟已被公认为引起肺癌的最重要的致癌因素。另一流行病学趋势就是肺癌组织学类型在男女性别中的显著变化。鳞癌的发病度在男性中占的比例大幅度下降（导致肺腺癌的比例相应增加），腺癌的发病率在女性中继续增长。肺癌严重危害人民健康，威胁人民的生命，但是迄今为止肺癌的治疗效果十分令人不满。 半个世纪以来世界各国肺癌的发病率和死亡率都有明显增高的趋势。其早期常有刺激性咳嗽、痰中带血等呼吸道症状，病情进展迅速与细胞生物活性有关。本病多在40岁以上发病，发病年龄高峰在60－79岁之间。男女患病率为2.3:1左右。

【肺癌的成因】

大致分为以下几种

■⑴ 吸烟已被公认为引起肺癌的最重要的致癌因素。在欧美各国，肺癌的发生归因于吸烟的危险度在90%左右。80年代，上海市区男性肺癌归因于吸烟的危险度在70%~80%；女性肺癌约30%归因于吸烟与被动吸烟。吸香烟者的危险性比吸雪茄或烟斗者高，也比吸竹筒水烟和长竿烟袋者高。吸不带过滤嘴烟或高焦油烟的危险性比吸过滤嘴烟或低焦油烟者高。开始吸烟的年龄是一个重要的影响因素，开始吸烟的年龄越早，患肺癌的危险越大。烟龄60年者的肺癌死亡率要比烟龄20年者高出100倍左右。香烟点燃后产生的烟雾中，含有3000多种有毒化学物质，其中最重要的有尼古丁、一氧化碳、氰化物、存在于烟焦油中的多种致癌物质、放射性同位素，以及重金属元素等。烟草燃烧所产生的致癌物质有苯并芘、***硝胺、β-萘胺、镉、放射性钋等。还有酚化合物等促癌物质。不吸烟的妇女因丈夫吸烟所致被动吸烟患肺癌的死亡率，要比丈夫不吸烟的妇女（无被动吸烟）高1~2倍。吸烟与职业的或环境的致癌因素同时对人起致癌作用时，其结果比单独因素所起的致癌作用相加还要大，称协同作用。吸烟与饮酒也起协同致癌作用。如果每天平均吸烟20支，吸了20年的烟民患肺癌的危险性比不吸烟者高20倍。年龄小于20岁即开始吸烟者，死于肺癌的人数比不吸烟者高28倍。

■⑵ 职业性致肺癌因素：在70年代，我国有些工业城市，在工厂集中的地区，肺癌的发病率和死亡率特高，当时有的城市已居各种恶性肿瘤的首位。目前认为与下列物质接触的职业与肺癌的发生有关：石棉、砷化合物、铬化合物、镍化合物、二氯甲醚、电离辐射、芥子气以及煤烟、焦油和石油中的多环芳烃类。被怀疑与肺癌发生有关的因素有：铍、镉、铅、氯乙烯、丙烯睛、氯甲苯、硫代甲烷、玻璃纤维、矽尘、滑石粉、甲醛等，以及铸造、橡胶生产、电焊、建筑、油漆、某些农药生产和应用、石油提炼等职业。例如石棉工人死于肺癌者7倍于一般人群，而石棉工人中吸烟者患肺癌的危险性是一般人群的50~90倍，这是吸烟与石棉起协同作用所致。

■⑶ 大气污染等环境污染：工业的废气如果处理不当，可污染厂矿内外的环境和大气。此外城市中每天燃烧的大量煤、柴油、汽油以及柏油马路的铺设和机动车辆的使用，均可导致居民密集区空气的污染。令人不安的是环境污染仍是导致城乡居民疾病与死亡的重要原因之一。一般城市中的肺癌发病有10%以上是由大气污染引起的。厨房内的油烟和煤烟污染，是引起不吸烟妇女患肺癌的原因之一。近年来，室内装修所用石材、油漆、地板胶、塑料饰物、粘合剂等带来了室内污染。

■⑷室内氡污染：氡是一种放射性物质，广泛的存在于自然界的土壤、岩石、建筑材料中。它是铀、镭经衰变而成的产物。氡的同位素及其衰变产物被称为氡子体。只要是有氡的地方就会伴存着子体，氡及其子体危害人的健康。氡可通过地基、建筑物的缝隙、建筑材料结合处、管道入室部位松动处进入室内，建筑材料中也可能有氡逸入室内。我国制定的室内空气中氡浓度标准为100贝克/立方米。1994年以来，我国调查了14个城市的1524写字楼和居室，发现氡含量超标者占6.8%，最高达596贝克/立方米。1990年，北京的地下室监测，有2.5%室内氡浓度超过200贝克/立方米。国际上认为暴露于300~500贝克/立方米氡浓度下的人群，其肺癌的死亡率是正常暴露水平下人群的2倍。有研究估计美国每年约有2.4万名氡致癌病例。认为在美国氡的危害是仅次于吸烟的第二大致肺癌因素。世界卫生组织推算在各国所有的肺癌患者中，有5%~15%是室内氡暴露造成的。

■肺癌的其它危险因素：肺部既往疾病，如肺结核、肺炎、慢性支气管炎、肺气肿等，但比起上述四方面因素，既往疾病史所发生的作用是较小的。某肺癌高发区居民血内硒的含量偏低。国内外研究证明，一定量的硒对于癌症有抑制与预防作用。

■在内外因素的影响下，人体内癌基因与抑癌基因的多基因突变，使细胞多阶段受损和修复错误，最后引起癌变。已知癌基因ras、 myc、Rb 等和抑癌基因p53与肺癌的发生有关。 居民接触环境中致肺癌因素后，大多数人有一个较长的潜伏期，约20年~30年以上。医师们常用吸烟指数达400以上便进入了患肺癌的高危险期。吸烟指数=每天平均吸烟支数×吸烟年数，举例说，某人25岁开始吸烟，平均每天吸20支烟，吸了20年，（20支×20年=400），到45岁的时候便进入了患肺癌的高危险期。早期肺癌往往没有明显的、特殊的症状。常见的早期症状是咳嗽，多为刺激性干咳，与慢性吸烟性咳嗽相似，引不起患者重视。癌瘤在肺内逐渐长大。

【临床表现】

最常的肺内症状按发生频率为：①咳嗽，多数为干咳，无痰或少痰，占各种症状的67%～87%。以咳嗽为始发症状的占全体病例的55%～68.4%。②咯血，出现于31.6%～58.5% 的病例中，多数为间断发作，痰中带血丝或血点，大咯血少见。以此为始发症状的占病例总数1/3。一般人对痰中带血还是重视的，是促使病人就医的主要原因之一，医生务必小心诊断，X线、痰脱落细胞学以及必要时纤维支气管镜检等都属常规检查，切勿掉以轻心。③胸痛占病例中的34.2%～62%，多数为隐痛，24%的病例以此症状开始。如果疼痛剧烈应考虑胸膜种植肋骨受侵等可能。④气短，出现在10%～50%的病例中，约6.6%的病人以气短开始，原因早期系肿物堵塞支气管造成肺段或肺叶不张，经过短期适应气短可能减轻缓解。如气管严重则提示胸腔或心包腔积液、气管或隆突受压或病变有广泛肺转移，病程已晚。⑤发热，出现在6.6%～39%病例中，以此为始发的占21.2%。常为低热。原因是肿瘤阻塞支气管造成堵塞部远端节段、叶甚至全肺不张。如继发感染，也可发热不退。这种阻塞性肺炎，有时X线表现如大叶肺炎，消炎治疗有时也能见效，病肺复张因而误诊为单纯肺炎。但往往隔些时候，在原来部位炎症复燃。节段性炎症反复出现于肺的某一固定部位，应提醒医务人员警惕此种炎症乃是表象，由肿瘤阻塞支气管腔的本质引起。

肺癌病人出现剧烈胸痛，声嘶，上腔静脉受压综合征，臂丛神经、交感神经、膈神经受侵疼痛麻痹，食管受压产生吞咽困难，心包填塞，剧烈骨痛，头痛，肝区疼痛等皆属肿瘤侵及各该脏器造成损害所致，均属晚期症状。

【诊断】

■1.X线诊断 为诊断肺癌最常用之手段，其阳性检出率可达90%以上。包括**、平片、体层、胸部计算机**体层（CT）、磁共振（MRI）、支气管造影等多种方法。由于CT具有高分辨能力，因而被迅速推广使用。过去曾经***用的支气管造影、肺动脉造影等已渐被其代替。临床实践中的原则是按上述排列次序由简而繁、由费用少到费用多地进行检查。CT的广泛应用始于70年代，它在了解病变之位置、与周围脏器之关系，胸膜小种植或少量积液、节段性肺不张、纵隔各组淋巴结肿大、肺仙微小转移灶等方面优于普通胸片，但也有其局限性。因为肿大淋巴结并不一定等于转移，经常遇见炎性淋巴结肿大直径超过1.5cm，癌性转移淋巴结小于0.5cm者，故对单个肿大淋巴结只能存疑不能据以为手术禁忌。当然已经融合成团时则应该确诊为转移所致。普通胸片显示之病灶比较大（比实际体积略有放大，可以比较清楚地显示其密度、边界、胸膜改变、中心液化等改变，故一定先照平片，有弄不清楚处再作胸部CT。腹部CT对于观察腹内诸脏器如肝、肾、肾上腺等有无转移非常有帮助。

肺癌较早期的X线表现不①孤立性球形阴影或不规则小片浸润；②**下深吸吸气时单侧性通气差，纵隔轻度移向患侧；③呼气相时出现局限性肺气肿；④深呼吸时出现纵隔摆动；⑤如肺癌进展堵塞段或叶支气管，则堵塞部远端气体逐渐吸收出现节段不张，这种不张部如并发感染则形成肺炎或肺脓肿。普通体层片除更清晰地观察肿物外形、密度、部位、肺门及纵隔淋巴结肿大情况外，还可了解较大支气管（肺段以上）的阻断、狭窄、外压、管内肿物等情况。

较晚期肺癌可见：肺野或肺门巨大肿物结节，分叶状，密度一般均匀，边缘有毛刺，有时中心液化，出现厚壁、偏心、内壁凹凸不平的空洞。当肿物堵塞叶或总支气管出现肺叶或全肺不张，胸膜受累时可见大量胸液，胸壁受侵进可见肋骨破坏。

肺泡细胞癌也称细支气管癌，较少见，且较多见于女性，孤立型常呈小片浸润，缓慢增长仍易误诊为结核，但仔细追随观察极可发现阴影持续增长，不管过程多慢，这一点仍是诊断肺癌的重要依据，切切不要因为生长迟移瘤或粟粒型肺结核难以鉴别。

■2.纤维支气管镜检查 阳性检出率达60%～80%，通过光学纤维的照明放大图像使其阳性检出率远优于硬气管镜。检查时注意声带活支度、隆凸的外形及移动度以及各级（一般达4～5级）支气管口的改变如肿物、狭窄、溃疡等，并进行涂刷细胞学，咬取活检，局部灌洗等。这种检查，一般比较完全，也有报告9%～29%活检后并发出血。遇见疑似类癌并直观血运丰富的肿瘤应谨慎从事，最好避免活检创伤。

■3.痰脱落细胞学检查 简便易行，但阳性检出率不过50%～80%，且存在1%～2%的***阳性。此方法适合于在高危人群中进行确诊。为了提高检出率，从咯痰起始就要重视，首先教会病人从肺的“深”部咳出真正痰液，不是仅仅是唾液口水，必要时用药物刺激引痰。其次要在痰液新鲜时就挑样涂片固定，然后染色读片。

■4.经皮肺穿刺 适应于外周型病变且由于种种原因不适于开胸病例，其他方法又未能确立组织学诊断，内科多用。胸外科因具备胸腔镜检、开胸探查等手段，应用较少。目前倾向用细针，操作较安全，并发症较少。阳性率在恶性肿瘤中为74%～96%，良性肿瘤则较低50%～74%。并发症有气胸20%～35%（其中约1/4需处理），小量咯血3%，发热1.3%，空气栓塞0.5%，针道种植0.02%～。

■5.纵隔镜检查 1954年Harken等首先施行纵隔镜检查术，1959年Carlens等进一步完善技术，为现代纵隔镜检查术奠定基础。在胸骨上凹部作横切口，钝性分离颈前软组织到达气管前间隙，钝**离出气管前通道，置入观察镜缓慢通过无名动脉之后方，观察气管旁，气管支气管角及隆突下等部们的肿大淋巴结，先用细长针试行抽吸证明不是血管后，用特制活检钳解剖剥取得活组织。综合大组病例部的阳性率39%。另有作者报道使25%的病例免去不必要的探查。但有的作者报告***阴性率达8%。这多半是由于转移淋巴结处于纵隔镜可抵达 观察的范围之外。目前比较趋于一致的看法是当CT可见气管前、旁及隆突下等（2、4、7)组淋巴结肿大时应行纵隔镜检查。操作在全麻下进行，约有0.04%的死亡率，1.2%发生并发症。并发症包括气胸、喉返神经麻痹、出血、发热等。

■6.磁共振成像（MRI） 是新于CT的影像诊断技术，在肺癌的诊断和定期中它能更清晰地显示中心型肿瘤与周围脏器血管的关系，它无需造影剂，借助于流空现象，能良好地显示出大血管的解剖，从而判断肿瘤是否侵犯了血管或压迫包绕血管，如超过周径的1/2，切除有困难，如超过周径的3/4则不必手术检查。肿瘤外侵及软组织时MRI也能清晰显示。

■7.骨显像或发射型计算机体层（ECT） 由于骨病灶部血流增加，成骨活跃和新陈代谢旺盛，亲骨的99mTc-MDP（二甲基二磷酸）在骨病灶部位出现浓聚，它比普通X线片提早3～6个月发现病灶，故骨显像可以较早地发现骨转移灶。如病变已达中期骨病灶部脱钙达其含量的30%～50%以上，X线片与骨显像都有阳性发现，如病灶部成骨反应静止，代谢不活跃，则骨显像为阴性X线片为阳性，二者互补，可以提高诊断度。

■8.正电子计算机体层（PET） 应用2[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose(FDG)作全身正电子发射体层像（PET）可以发现意料不到的胸外转移灶。胸外转移病例中无***阳性率，但是在纵隔内肉芽肿或其它炎性淋巴结病变中PET检查有***阳性发现。这此病例需经细胞学或活检证实。但是无疑PET能够使术前定期更为精确。

【肺癌的综合治疗 】

■术前放疗

其理论依据为：①清除手术区域以外的***临床病变，如纵隔内的微小转移灶；②减小肿瘤体积以及与相邻结构组织间之浸润，增加榀资解剖的组织平面；③削弱肿瘤细胞的活力，减少局部种植和远处转移之可能。其预期的益处是提高切除率和远期生存率。但是临床实践结果事与愿违，上述两目的皆未达到。所以术前放疗综合手术可以说没有使病人受益，临床上已不全为常规***用。

■术中放疗

医用放射性同位素（125I，222Rn）植入开胸控查不能切除的肿瘤中，取得满意的疗效，已由美国Sloan Kettering纪念医院的Hilaris BS等医师报道。一组105例中，死亡率5%（52/105），两种同位素比较125I的肿物影消失率与局部控制率均优于222Rn。这种术中放疗的综合9组包括2128例的随机试验结果。表明术后放疗对生存率有重要损害，其风险率为1.21(95%可靠间距1.08～1.34），这21%的死亡风险相对增加，相当于对2年生存率产生7%的损害，使其从55%减到48%。这种有害性，在Ⅰ～Ⅱ期N0N1病例中表现尤为突出。在Ⅲ期N2病人中的破坏作用不明显，报告的结论是术后放疗对根治切除的Ⅰ～Ⅱ期非小细胞肺癌的生存率有害无益，因此不宜常规***用。报告也提到放射剂量及放射**不影响结果，也就是说目前尚缺乏某一方案比其余的损害都小的依据。作者建议今后只需在Ⅲ期N2病例中继续试验研究。因为术后放疗在这些晚期病人中的作用。尚无定论，重复在早期非小细胞肺癌切除病例中作相同试验已无意义。

■手术**术前、术后化疗

1.术前**化疗 70年代第一个实体瘤早期生殖细胞瘤应用化疗取得显著疗效，化疗后加用手术清除残存病变的综合治疗使生存率得到惊人的提高。这事实开启了肿瘤学家将生殖细胞瘤的治疗模式移用于其他实体肿瘤的尝试。多药方案治疗非小细胞和小细胞肺癌有效后，所谓“新**”方法的临床试验迅速展开。最早的新**方案由多伦多(Toronto)小组道德试用在少数小细胞肺癌病例。多药术前化疗继以手术及术后巩固性放疗。回顾性对比此种综合疗法可以改善很早期小细胞肺癌的生存率。美国肺癌研究组及其他医学中心将上经方法应用于非小细胞肺癌，多药术前化疗含有铂化合物还加术前妄自尊大，对象是ⅢA病例。回顾性对比综合治疗改善了中数生存期及最终的生存率。随着更多的有效药物问世，单一诱导性化induction chemotherapy）的有效率达70%，CR达10%。回性对比发现凡是有效且期别变早的病例，与过去相同期别的单一外科治疗病例比较其生存率均有提高。用诱导化疗作为试验组的随机分组Ⅲ阶段临床试验业已在3个小规模研究中取得结果。与单一手术组相比，其疗效有显著提高。

目前尚待解决的问题其一是在较早期临床ⅠB期（T2N0M0及Ⅱ期（T1N1M0，T2N1M0及T3N0M0）中诱导化疗综合手术是否有效。其次诱导化疗以多少个周期为适宜，目前尚无定论，可以肯定的是唯独对化疗有效，临床TNM分期下移（变早）的病例能得益。如果多药术前诱导的乐观结果在设计周密的前瞻性临床试验中得到证实，将来大部分仍有根治切除可能的肺癌病例将接受此种多学科的综合治疗。

2.术后**化疗 肺癌根治性切除术后**单药的尝试证明无效。用药（环磷酰胺，甲氨蝶呤）组与对照组，5年生存相仿（环磷酰胺组24.9%，环磷酰胺+甲氨蝶呤组25.7%，对照组 23.5%），以后用CAMP及CAP联合用药方案证明在Ⅱ、Ⅲ期非小细胞肺癌中延长手术后的无瘤生存期。尚待解答的问题是诱导化疗后，术后**化疗有无好作用

■中医配合治疗

中医认为本病是由于正气内虚，邪毒犯肺所致。故治疗上多以行气活血，化痰软坚或益气养阴，化痰清热为主。如，患者因放疗及化疗后瘀毒未清，瘀血与邪毒凝聚，结于肺脏，阻于气道的话，则气短、喘促、紫绀、胸部闷痛，肺失肃降则咳嗽不爽，热伤于肺络则痰中带血。适宜使用第一种治疗手法，行气活血，化痰软坚，“宣肺化瘀汤”治之。麻黄（9克）、甘草（10克）、鱼腥草（30克）、地龙（18克）宣肺化痰，丹参（18克）、赤芍（18克）、红花（10克）、全虫（10克）、川足（3条）活血化瘀；夏枯草（30克）、炒山甲（10克）、牡蛎（30克）、海藻（18克）软坚散结。若服药后6~8剂后，气短、胸痛明显减轻，仍咳嗽、痰中有血丝、心烦、口干、便结、舌红、脉细数。为瘀毒渐除。阴虚痰毒之象显露时。以“养阴救肺汤”治之。沙参（30克）、麦冬（18克）、生地（18克）、玄参（18克）、牡丹皮（12克）养阴清热，川贝（15克）、瓜蒌（18克）化痰散结，鱼腥草（30克）、夏枯草（30克）、川足（3条）、甘草（10克）清热解毒抗癌。若是痰血未尽，可加田七末（3克冲服）、白芍（12克）以收敛止血。如果患者是因为肺癌手术切除后真元大伤，而导致气阴两亏，痰热互结未消。适宜使用第二种治疗手法，益气养阴，化痰清热，用生脉散合化痰解毒之品治之。党参（30克）、沙参（18克）、黄芪（18克）、麦冬（18克）、五味子（18克）益气养阴，山药（18克）健脾补中，何首乌（18克）补血和阴，川贝（15克）、僵蚕（15克）化痰止咳，花粉（15克）、全虫（10克）、鱼腥草（30克）清热解毒。

【治疗的注意要点】

手术适应证

外科治疗已被公认为治疗肺癌的首选方法，根治性切除到目前为止是惟一有可能使肺癌病人获得治愈从而恢复正常生活的治疗手段。根据多年来积累的外科治疗效果分析，以下几条是肺癌的手术适应证：

■1.临床分期为Ⅰ、Ⅱ及ⅢA期的非小细胞肺癌，也就是T级不>3，肿瘤仅仅侵及膈肌、胸壁、胸膜、心包、接近隆突伴有全肺不张时。淋巴结上限为N2，同侧纵隔内有转移，而尚未扩到更远处时。M为0，尚无远处转移。

■2.小细胞肺癌的适应证要求更来即分期限于Ⅰ及Ⅱ期。至于手术中始确立的N2病变，如果尚能达到根治性切除，则不应放弃手术的努力。小细胞肺癌术后一分律**化疗。

■3. 尚无细胞病理佐证的肺内阴影，根据病史、体检、影像学等表现癌的可能性较良**变为大时，应该劝说病人接受手术探查，如开胸后宏观仍不能肯定性质可作快速病理或细胞学检查。我们的观点是对诊断不定的肺内块影应该取比较积极的态度，尽早手术探查。术中快速检查可以提供确切诊断以及手术切除范围的可靠根据。即或是良**变，予以局部切除范围的可靠根据。即或是良**变，予以局部切除，既去了病又去了病人的思想顾虑，也是无可非议的。

■4.虽然病期已经偏晚，T达到4级N达到3级，甚至M为1（如孤立的脑转移时）则对于无法控制的肺内并发炎症高热不退或肺不张影响到换气功能产生血氧合低下时，为了减状也可以施行姑息性手术，这已是万不得已的例外情况。

手术禁忌证

肺癌的手术适应证已叙述如上，其手术禁忌证简言之即是超出了上述适应证期别的那些情况，如各种T4肿瘤已经侵入纵隔及于心脏、大血管、气管、食管、椎体、隆突或同一叶内另有结节，或有恶性胸液。N级别达到3，对侧肺门，纵隔、锁骨上、腋下等处淋巴结转移。已有远处转移，达肝、骨脑、肾上腺等处，M为1时。病人有较严重的合并症如严重的肺部慢**染、肺气肿、通气换气功能低下、心功能不足、心衰、3个月以内的心绞痛发作史及或心肌梗死史，3个月以内的脑血管意外等。

围手术期准备

从医生诊断肺癌可能性并建议外科治疗而病人又接受了医生建议之时，外科治疗工作的重要部分术前准备就应开始了。

呼吸道护理

肺癌病人多数为老年，因长期吸烟而有程度不等的慢性支气管炎、肺气肿等合并症。因此劝说病人戒烟是头等重要的工作。一般晓以利害与手术之成败相联系，病人会合作而坚决不吸的。当病人已有老慢支，咳嗽有黄痰是或因肿瘤堵塞产生部分肺不张甚或阻塞性肺炎时，则应及早针对致病菌种的药敏试验给予相应的抗生素治疗，力争术前肺内炎症得到控制，体温不超过37.5℃。除了全身应用抗生素，药物雾化吸入的局部治疗也能得到良好的治疗效果。在有些病人肺结核感染的病人，术前应有两周的足量联合用药抗痨的准备，以免术后机体免疫功能低下病人缺乏抗痨药物保护而引起结核感染复燃或低散。

心理护理

为了增***心脏功能，手术前可适当给予能量合剂（葡萄糖、胰岛素、氯化钾、维生素C、辅酶A、肌酐等），保护心肌。如有水电解质紊乱应予以纠正，心律失常病人，视失常之种类而予以区别对待，房性室上性的心律不齐首先用洋地黄类药物，如效果不明显再换用奎尼丁或维拉帕米，室性早搏应用利多卡因。根据情况加用硝酸甘油类、丹参等扩张冠状动脉的药物，还要给予氧治疗。为了增加心肺功能，可以指导病人进行登楼锻炼，即令病人以中常速度爬楼梯，由少及多，逐渐增加负荷。一般如果病人能够不停顿的步上三层楼，上来后呼吸不超过20/min，心跳不超过100/min，则病人大概能够耐受肺叶切除手术。

肺通气功能的测定

以下几个指标为手术禁忌或需慎重考虑：①最大通气量小于预计值的50%；②第一秒末努力呼气量FEV1<1L；③血气分析PO2<9.3kPa。当FEV1>2.5L时，病人应能承受全肺切除，FEV1在1～2.4L之间时，手术应慎重考虑。

【手术操作要点】

肺癌手术治疗取得成功，主要依赖严密周详的围手术期处理以及术者的熟练操作。在掌握肺门支气管、血管等解剖学的基础上轻柔准确地运用锐法为主的分离并妥善缝扎结切断相关血管及支气管。操作的原则如下：

■1.全面探查了解外科肿瘤情况 除了肿物的性状部位、外侵度，还要了解肺门、纵隔等处淋巴结有无肿大或融合成团。为确定有无转移必要时可行肿物及（或）潹 巴结冰冻活检。如有胸液或可疑的其他肺内或胸膜结节，也应予以重视作冰冻活检，必须排除肿瘤扩散的可能，也就是排除病变已达到ⅢB或Ⅳ期，不适于手术切除的程度。

■2.手术操作必须轻柔 避免挤压揉搓肿块造成医源性血运播散。

■3.静脉先扎原则 实践证明以前提倡的先结扎切断肺静脉，以杜绝癌细胞流入体循环，扩散到全身是有些过分小心。静脉先结扎的病例其远期效果与先扎肺动脉支的无区别，后者还避免了切除肺组织内血液淤积的缺点。

■4.血管分支的处理 不能死记解剖课本中叙述的肺动脉分支数，因为个体变异极大。术者千万不要满足于结扎血管支的数字已符合书本描述，惟一表示结扎分支完毕的现象是主干回缩到肺门根部。还要注意有时存在极细的分支，解剖稍有疏忽，即可造成出血。

■5.肺静脉异常 有些病人缺少下肺静脉，肺部回心血仅有一条上肺静脉的通路。其确切发生率不详，多发生在左肺，故在行左侧上叶切除时，必须确证下肺静脉之存在，以免发生单一肺静脉结扎切断后，余肺循环有来无回，肺组织高度充血、肝化，病人咯血不止，非再次手术切除不可。

■6.支气管截端残余癌 医科院肿瘤医院胸外科122例N2病例中有3例中有3例残端阳性，无一例活到3年，135例袖式肺叶切除组中，术后检查切缘不净3例，其切缘与肿瘤之距离分别为1.5cm,2cm,2cm。在随访中还发现吻合口部复发者5例，由于病理检查无法都作连续切片，估计残端有残余癌的比率实际还要高于病理报告的统计。这些事实说明切缘距离肿瘤最好应超过2cm，不<1cm，如肉眼判断有怀疑时，应即刻送切缘的冰冻切片，若确有残余，应进一步截除之长度。在肺功能可以承受的前提下，甚至施行全肺切除术，力争达到根治的目的。

■7.袖式肺叶切除术 以最常见的右上叶袖式切除为例，开胸后首先探查肿瘤的部位，体积及侵延程度。确证肿瘤位于叶口，尚未侵及主支气管或中间支气管分离纵隔无N2淋巴结时，可以判定从解剖学与肿瘤学角度适应袖式切除。医科院肿瘤医院的经驵有N2时（病理ⅢA期），其5年生存率为16.6%，明显低于Ⅰ、Ⅱ期的62.5%。解剖肺门，结扎切断所属肺动静脉分支。游离出叶支气管口部及其邻近的右主支气管，为了解决两个截端切法不一。主支气管应该垂直切断，中间支气则斜行截断。通常叶口部癌瘤侵犯总支气管或中间支气管的外侧壁，其内侧壁往往是正常管壁从外向内上斜行截断，就是多保留对开口侧（内侧）管壁，这样下截端之口径可以增大接近上截口的大小。

在吻合操作时应用细的可吸收合成缝线，先间断结节或外翻褥式缝合侧的膜部。由于此处离术者最远，只是在外侧部开放时能够显露，必须先缝。还因为吻合完毕后该部如发生纰漏，修补几乎不可能。在直视下进行，所以必须缝 合妥贴严密做到一次吻合成功。缝线间距约2mm，线结打在管腔外，对合松紧合适。其次缝合前侧。为了弥合两截端口径大小的不一致性，可以在吻合时调整两端缝线间距，口径大?/ca>

食道癌能治好不

食管癌是不是可以治好取决于病情的严重程度，如果说是在发病的早期，病变的范围比较小，也没有出现淋巴转移的现象，治好的可能性是比较大的。但如果说病情已经到了晚期，各方面的症状表现也都很明显，几乎就没有治好的可能性。

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食管癌是非常常见的消化道肿瘤之一，其不仅仅是发病率很高，而且死亡率也相当的高，发病的原因和不当的饮食有着密切的关系。大多数的食管癌患者对于这种疾病都不是很了解，所以总是担心这种疾病会治不好。那么食管癌能治好吗？

　　一、食管癌能治好吗

　　1.早期食管癌治好的可能性很大

　　食管癌能否治好主要还是看疾病的严重程度，早期的食管癌症状表现并不是很明显，而且病变的范围也比较小，一般来说不会发生淋巴转移。如果说能够在这个时候***取有效的方法治疗，治好的可能性还是比较大的。

　　2.晚期食管癌无法治好

　　由于食管癌在早期的时候并没有明显的临床表现，如果不是定期做体检很难发现病情存在，大多数的患者都是在症状很明显的时候才知道自己患病。而这个时候病情已经发展到了晚期，不仅病变的范围扩大，而且有可能发生了淋巴转移，治疗的难度大大增加，治好的可能性少之又少。

　　二、食管癌怎么治疗

　　1.手术治疗

　　手术是治疗食管癌首选的方法，如果说患者的全身情况良好，具备手术的条件，可以考虑做手术治疗。手术治疗食管癌的方法包括了微创手术和开放性手术，患者可以根据自身的病情来选择合适的方式。

　　2.化学治疗

　　化学治疗也就是常说的化疗，这种方法通常都是和手术治疗相结合的，有时候能够提高疗效，或者是让患者的症状有所缓解，延长存活的期限。但是在化疗期间需要定期检查血象和肝肾的功能，同时也要注意药物所产生的反应。

　　3.放射治疗

　　食管癌患者也可以进行放射治疗，放射疗法通常也是和手术相结合的，它能够增加手术的切除率，提高患者的远期生存率。如果是颈段或者胸上段的食管癌，可以考虑用单纯的放射疗法治疗。

食管癌是怎么引起的？

(一)发病原因

食管癌有高发区这一特点说明该地区具备其发生的条件，如存在***致癌物、促癌物，缺乏一些抗癌因素以及有遗传易感性等。但是各国各地研究结果很不一致，反映了食管癌的病因是多种多样的。西方学者多认为吸烟和饮酒是主要原因，在我国林县这个高发区，因为贫穷，居民饮酒才是近一、二十年的事。

目前，食管癌的病因虽尚未完全明了，但近年来国内外对食管癌病因进行了多途径探索。从***硝胺、营养、微量元素、真菌及病毒、遗传等多方面，多层次进行研究和探索，获得了很有意义的进展。一般认为食管癌的发生可能是多种因素综合作用的结果，与食管癌发病的有关因素如下：

1.生活饮食习惯与食管慢性刺激

(1)吸烟与食管癌：西方学者多认为吸烟可能是食管癌发生的主要因素。通过流行病学调查发现一些食管癌高发区居民吸烟相当普遍，一些地区居民不吸烟，食管癌则很少见。如Paymaster报道嗜好吸黑檀叶烟和咀嚼萎叶的印度穆斯林、基督教徒和印度教徒中，食管癌发病率高，而无此嗜好的拜火教徒中食管癌则很少见。故认为嗜烟可能是食管上段癌和中段癌发病率高的原因。但国内既往的流行病学调查却没有发现吸烟与食管癌发生存在密切联系。现在看来既往这些研究绝大部分来自食管癌局部高发区，且仅局限于农村人口。近年来我国学者同时对高发区、低发区以及城市、乡村食管癌进行了大量流行病学调查，多数仍认为吸烟可能也是我国食管癌发生不可忽视的促癌因素。许多研究表明烟草是一种致癌物质，其对人体的危害是多效应的，烟草中的致癌物质有可能随唾液或食物下咽到食管或吸收后作用于食管引起癌变。现已发现香烟的烟和焦油含有多种致癌物，如苯并α芘等多环芳烃、环氧化物、内酯、过氧化物及卤醚等，并且还含有多种***硝基化合物如***硝基吡咯烷、二甲基***硝胺、***硝基去甲烟碱或***硝基新烟碱。此外烟雾中还有大量NO、NO2和烃类反应生成的烷类和烷氧**基，这些成分可直接攻击细胞的脂肪、蛋白质和核酸等成分，造成细胞损伤，引起癌变。将烟草中几种化学物质分别加入饮水中喂饲Fisher大鼠30周，结果给予***硝基去甲烟碱大鼠有12/20例发生食管肿瘤，其中3例为食管癌，进一步证实了烟草与食管癌发生的关系。

(2)饮酒与食管癌：有关食管癌与饮酒的关系国外学者做了大量流行病学调查，他们发现许多食管癌患者有大量饮酒史，或者多是酿酒工人及与酒商有关的职员。最近英国和香港科学家调查了香港食管癌患者的吸烟及饮酒情况，经过详尽对**析，发现饮酒可能比吸烟更容易致食管癌发生。国内学者张毓德等对1400名食管癌患者进行调查，发现病例组有阳性饮酒史(每周平均白酒2两以上，连续5年以上)者占26.9%，而对照组为17%。但刘伯齐等对江苏扬中县、新疆新源县及江苏淮安县的食管癌患者进行病例对照讲究，发现只有饮酒量大的淮安县为阳性结果。看来酒精的作用与其持续时间，饮量大小有一定关系。但目前尚无用酒精或酒类制品作诱发动物食管癌报道。比较公认的看法是酒本身可能并不直接致癌，但有促癌作用。酒精可以作为致癌物的溶剂，促进致癌物进入食管，造成食管黏膜损伤，为食管癌的发生创造条件。国内外一些研究发现有些酒中可能污染有***硝胺、多环芳烃、酚类化合物、DDT等。这些污染物质可能会增***酒精对食管黏膜的损害。

(3)饮食习惯与食管癌：经在高发区进行发病因素的调查，发现食管癌病人有食物粗、糊、进食过快、喜吃烫饮料的习惯，这些因素损伤了食管上皮，增加了致癌物的敏感性。多数研究表明，热食是食管癌的发病因素之一。在我国食管癌高发区中，许多居民和食管癌患者都有好吃热食习惯。研究者测量了高发区居民进食时碗内食物的温度，发现可高达70～80℃，最高为80～88℃。有报道用75℃热水灌饲小鼠，即可发现上皮细胞变性，黏膜炎症和细胞核酸代谢受影响，所以长期反复的热刺激，有可能促使食管发生癌变。也有报告认为进食过快、食物粗糙、蹲位进食及好饮浓茶、三餐不定时等与食管癌有关。

哈萨克族人爱嚼刺激性很***含有烟草的“那斯”。在日本，喜吃烫粥烫茶人群均有较高的发病率。过量长期饮烈性酒及多量吸烟者在欧、美国家中可能是食管癌的重要原因。

(4)食管慢性刺激：前已述及的一些致病因素都会造成对食管的刺激，长期反复刺激作用会进一步导致食管黏膜病变。研究发现某些食管病变，如食管贲门失弛缓症、慢性食管炎、食管良性狭窄和食管黏膜白斑病等的食管癌发病率较高，表明慢性刺激所引起的慢性损伤和炎症在食管癌的发病中起一定作用。

2.营养因素和微量元素近年来我国学者在一些食管癌防治现场做了大量营养学调查及营养干预实验。

其中在河南林县开展的已历时近14年的中美合作(中国医学科学院肿瘤所与美国国立癌症研究所NCI)研究项目—营养干预试验已取得了一系列阶段性成果，在国内外产生了重大影响。研究发现营养缺乏是食管癌高发区较为普遍现象，维生素A、C、E、核黄素、烟酸、动物蛋白、脂肪、新鲜蔬菜、水果摄入量均较低。不少报道指出肉类、蛋类、蔬菜与水果的缺乏可增加患食管癌的危险性。中美学者发现补充富含高蛋白、维生素和矿物质的饮食，可以保护机体，预防食管癌。试验表明新鲜蔬菜、水果、茶叶、维生素有抗突变作用，相对缺乏应视为食管癌的危险因素。晚近有学者发现用单纯玉米饲料喂饲大鼠，可显著提高甲基苯基***硝胺的致癌率，提示营养缺乏可提高食管上皮细胞对***硝胺类致癌物的敏感性。一些动物实验还证实缺乏维生素A、C、E、核黄素均能促使食管发生病变，增***致癌物对食管的作用。深入分析发现维生素C可阻断致癌性N-***硝基化合物的合成，核黄素缺乏可明显增加甲基苄基***硝胺对大鼠食管癌的诱发率，并缩短其潜伏期。这进一步揭示了维生素类抗癌的机制。林县的研究成果表明给高发区人群补充核黄素和烟酸复方营养素可能降低食管癌的发病率。因此给高发区人群补充维生素可能是有效的预防措施。

微量元素与肿瘤的关系已愈来愈引起人们关注，调查证实食管癌高发区水及土壤中的钼、硒、钴、锰、铁、镍、锌等微量元素含量偏低。钼的缺乏目前受到更多重视，已被认为是造成食管癌发病的因素，钼在自然界含量较低，且分布不均匀。对一些高发区人群血清钼检测发现其平均值为2.2～2.9ng/ml，明显低于非高发区人群血清钼的平均值(4.8～5.9ng/ml)。钼是植物***硝酸还原酶的成分，缺钼可使环境及农作物中***硝酸盐积聚，而施用钼肥则可增加食物钼含量，降低***硝酸盐含量，人对钼的摄入量不足，还可影响一些酶的活性及生理功能，这可能也是导致食管癌发病率增高的原因之一。有的调查显示食管癌高发区缺硒。硒经谷胱甘肽过氧化物酶的作用，对细胞膜的过氧化具有保护作用，增***机体免疫反应及对癌的发生和生长的抵抗力。有机硒缺乏虽不一定能直接引起食管癌，但可增加对致癌物质的易感性。高发区人体及环境缺锌的研究已有报导，锌缺乏可导致免疫力下降。动物实验表明，镉对小鼠食管和前胃有诱发癌瘤的作用，提示镉可能是食管癌的一个危险因素。在林县对食管上皮增生患者补充多种维生素矿物质复方营养液，发现可使上皮增生逆转，癌变率均比对照组明显下降，说明食管癌的药物阻断二级预防已取得初步良好效果。

3.***硝胺类化合物***硝胺类化合物是已被公认的一种***致癌物质。现已证实约十多种***硝胺能诱发动物的食管癌，包括甲基苄基***硝胺(NMBAR)、肌氨酸乙酯***硝胺(NSAR)、***硝基吡咯烷(NPyr)和***硝基哌啶(NPip)、N-3-甲基丁基-N-1-甲基丙酮基***硝胺(NAMBNA)等。***硝胺及其前体物广泛分布于环境中，通过饮水和食物进入人体。其前体物在胃内经***硝化而产生***硝胺。近年研究发现，食管癌高发区河南林县、河北磁县、涉县、广东汕头、山西垣曲和阳城的饮水中，硝酸盐的含量明显高于低发区。据调查食管癌高发区林县环境中检测出7种挥发性***硝胺，阳性率高的有二甲基***硝胺(64%)，二丙基***硝胺(30%)和二乙基***硝胺(24%)。还测出玉米面中含有非挥发性肌氨酸***硝胺，萝卜条中有脯氨酸***硝胺。在林县被污染食品中***硝酸盐和硝酸盐含量均较高。二级胺和**胺也广泛分布在食物和环境中，在胃内酸性条件下，胺类和***硝酸盐很易结合产生***硝胺。据报告食管癌高发区居民食霉变食物，其中含较多***硝胺及前体物质。霉菌不仅能还原硝酸盐为***硝酸盐，且能分解食物蛋白质增加二级胺含量，从而促进***硝胺的合成。陆士新在国际上首次报道不同食管癌死亡率地区居民从膳食中摄入不同量的***硝胺，膳食中***硝胺摄入量依次为：林县(高发)>济源(中高发)>禹县(低发)。结果表明：从膳食中摄入***硝胺的量与食管癌的发病率成正相关。对林县人群胃液中总的***硝胺含量进行测定发现，男性胃液中其含量平均为24.93ppb，而女性为20.51ppb，男性高于女性18%，这和林县食管癌发病率的男女比例吻合。林县人胃液中***硝胺的含量和受检者食管上皮的病变、正常轻度增生、重度增生和癌变呈明显正相关。动物实验证明，***硝胺能诱发动物食管癌，而阻断胺类的***硝基化能预防食管癌的发生。林县人群尿中发现的一种新***硝基化合物—***硝基异脯氨酸，可引起NIH3T3细胞的恶性转化，接种裸鼠形成纤维肉瘤。近年来陆士新等应用林县环境中发现的NMBzA与人胎儿食管上皮共同培养三周后，将上皮移植到BALB/C裸鼠肠系膜上，同时以NMBzA继续喂饲裸鼠，结果在肠系膜上发生鳞癌，对照组裸鼠中无肿瘤。从NMBzA诱发的肿瘤组织提取DNA中发现存在AIu序列，结果证明诱发的肿瘤来源于人类组织。这些结果首次证实***硝胺能诱发人食管上皮鳞癌，为林县食管癌***硝胺病因提供了直接证据。

酸菜是我国食管癌高发区林县、山西阳城、四川盐亭、江苏杨中等地的传统食品，除含有被污染的一些真菌外，还发现含有微量的苯并α芘和***硝胺，并含有一种名叫Roussin红甲酯的***硝基化合物。在林县约55%的酸菜含有这种化合物，含量在1～5ppm间。实验表明，Roussin红甲酯可使经3-甲基胆蒽启动作用的C3H/10T1/2细胞发生恶性转化，涂抹小鼠皮肤后可使表皮增厚并降低皮脂腺数目，这种化合物可能是存在酸菜中的一种促癌物。多项流行病学调查表明，酸菜是既含真菌又含***硝胺类化合物的高发区发病因素之一。

4.真菌及病毒的作用

(1)真菌的作用：研究表明，我国食管癌高发区的发病与真菌性食管炎和真菌对食物的污染有关。通过多次对高发区林县、阳城、磁县、盐亭、南溴和新疆等地流行病学调查，发现粮食、酸菜及霉变食物中某些真菌及其代谢物是食管癌的重要危险因素。例如黄曲霉毒素B1的致癌作用已得到公认。林县食物常被串珠镰刀菌、互隔交链孢霉、圆弧青霉、白地霉、黄曲霉等污染。这些真菌不仅能将硝酸盐还原成***硝酸盐，还能分解蛋白质，增加食物中胺含量，促进***硝胺的合成。霉变食物致癌作用已经动物实验证实。用霉变的玉米面(含串珠镰刀菌)诱发出了大鼠食管乳头状瘤、胃乳头状瘤以及食管磷癌，并可致小鼠食管和前胃上皮增生和乳头状瘤样改变。林县粮食中检出的串珠镰刀菌的含量和种类数，较国内外食管贲门癌低发区明显为高，与食管贲门癌发病率呈正相关。目前已从镰刀菌中分离鉴定出的真菌毒素包括雪腐镰刀菌烯醇、脱氧雪腐镰刀菌烯醇、3-乙酰雪腐镰刀菌烯醇、15-乙酰雪腐镰刀菌烯醇、T-2毒素及玉米赤霉烯酮。其中雪腐镰刀菌烯醇和脱氧雪腐镰刀菌烯醇在霉变玉米中含量最高。以此两种毒素含量高的霉玉米按20%比例配成饮料喂饲小鼠，可以诱发出食管、前胃及腺胃增生性改变，提示此两种毒素具有潜在致癌作用。进一步证明镰刀菌可能是高发区主要致癌真菌之一。互隔交链孢霉也是近年来研究较多的真菌。互隔交链孢霉在河南食管癌5个高发县粮食中的污染率(6.53%)高于3个低发县(3.9%)。其含有的主要真菌毒素为互隔交链孢酚单甲醚(AME)和交链孢酚(AOH)。互隔交链孢霉的诱变性和致瘤性主要与这两种毒素有关。研究发现AME和AOH对TA102和E.Coli检试菌有诱变作用，能诱发人羊膜FL细胞的USD和ZBS细胞、大鼠肝细胞的DNA单链断裂。AME能干扰rRNA的转录活性，损伤人淋巴细胞DNA，诱发V79细胞突变，使NIH/3T3细胞转化，转化的细胞能在软琼脂上生长，接种BALB/C裸小鼠体内具有成瘤性。AME和AOH能促进脂质过氧化，抑制超氧化物歧化酶(SOD)的活性，脂质过氧化与细胞癌变有关。用AME或AOH分别在体外短期处理培养的人胚食管上皮，从中提取DNA，以此DNA转染NIH-3T3细胞，细胞发生了恶性转化。转化细胞可在软琼脂上生长并具有成瘤性。近年还证明AME或AOH处理后的人胚食管上皮有C-Ha-ras突变及扩增，C-myc基因的激活和扩增。AME和AOH诱发人胚食管上皮增生，后者还成功地诱发了食管鳞状细胞癌。上述结果表明互隔交链孢霉在人食管癌病因学中起重要作用。有些研究表明圆弧青霉的提取物诱发小鼠骨髓多染红细胞微核率与溶剂对照组相比有非常显著差别(P<0.01)，呈明显的量效相关性。诱变试验提示圆弧青霉的代谢提取物能直接损伤遗传基因DNA。枯草杆菌DNA重组试验、UDs试验、DSL试验表明贺弧青霉确能产生诱变性物质。以上结果提示霉菌是食管癌发病因素之一。

(2)病毒的作用：病毒在食管癌发病中的作用也引起了国内外学者的重视。目前研究的病毒主要为人乳头瘤状病毒(HPV)和EB病毒(EpsteinBarrVirous，EBV)。

①HPV：人类乳头瘤状病毒感染与宫颈癌发生的关系已被公认。近年研究发现食管也是HPV感染的好发部位。据报道感染食管的HPV主要为6型、16型及18型，目前一些研究认为HPV16型与食管鳞癌发生有关，HPV18型与腺癌发生有关。国内对HPV16型研究较多，对食管癌及癌旁组织中HPV16DNA检测表明，癌及癌旁组织HPV16DNA检出率分别为60%及51.95%。提示HPV16感染是食管癌常见现象，可能与食管癌发生有一定关系。HPV体外实验显示其具有引起细胞转化的作用，但HPV作用机理尚不清楚。有学者认为HPVDNA可以整合进食管癌组织DNA中，进而引起基因异常参与肿瘤发生发展。也有学者认为HPV可能通过减少局部的淋巴细胞，破坏机体局部的免疫监视系统，并与其他致癌因素协同作用进而导致食管癌的发生。但陆士新等运用分子杂交和多聚酶链式反应等方法未能在林县食管癌及癌旁组织中检出HPVDNA。看来HPV与食管癌关系尚需进一步研究。

②EB病毒：EBV与癌的关系过去文献主要集中在鼻咽癌上。与食管癌关系的报告尚不多见。国外Mori等发现食管癌中EB病毒阳性率为3.3%，国内吴名耀等发现食管癌：EBVLMP-1(潜在膜蛋白1)阳性率为6.3%。EBV阳性细胞可见胞浆疏松及空泡变性等形态学改变，这可能与EBV感染癌细胞所引起的反应有关。关于EBV阳性率与EBV的病原性联系，一般有2种***设：A.EBV感染发生在癌变之后，这种病人的黏膜上皮细胞EBV检测往往呈阴性;B.EBV感染发生在癌变之前，并且在癌的形成中起一定作用。由于目前所发现的病例阳性率均较低，所以EBV与食管癌之间联系，尚待进一步研究。

5.遗传因素大量的研究表明癌症都是各种环境因素对具有不同遗传素质的个体长期反复作用的结果。前已述及食管癌患者中有癌家族史的比例显著高于对照组，提示食管癌发病存在遗传倾向，遗传因素可能是发病的一个重要危险因子。随着分子生物学和分子遗传学的发展，众多证据表明正常细胞的恶性转化要涉及遗传物质结构和调节控制方面的改变，从上一代遗传下去的并非是肿瘤本身，而是对肿瘤的易感性。这种肿瘤易感性的本质可能是患者体内DNA结构异常或复制、转录、表达错误引起，或是与致癌物质活化，无害化所需酶活力减弱或丧失有关，也可能是先天性或后天获得性染色体畸变或某些免疫遗传缺陷的结果。有人观察到高发家族成员的染色体畸变率显著高于对照组。实验表明高发家族成员淋巴细胞更易发生姊妹染色体互换(SCE)，并且在其染色体上已发现了可能的特有脆性部位，如1p13-p36和4q21-q31等，这些位点在食管癌发生中可能起某些重要的协同作用。已有研究发现，食管癌的家族易感性与家族性免疫缺陷有关，有癌家族史的食管癌患者及其亲属，某些免疫功能明显低于无癌家族的对照组，而且患者与其亲属多有类似的免疫功能缺陷。至于这种免疫功能紊乱是遗传抑或是环境因素所致，尚有待进一步研究。

6.食管癌基因的研究

(1)癌基因：对食管癌组织和癌旁上皮组织的DNA进行研究，发现多数C-mye，EGFR基因的扩增或表达增***。从中国、意大利和法国的食管癌高发区获得的食管标本中发现，32%的病例有cyclinD基因扩增，63%的病例有cyclinDmRNA过度表达。其他表达增***的还有Int-1、HER-1基因等，这些癌基因的高表达及过度扩增可能与食管癌的发生有关。

(2)抑癌基因：约1/3食管癌及癌旁组织中存在Rb基因结构异常如片段完全或部分丢失。约10%～70%食管癌存在p53基因突变，突变多集中在第5～9外显子，而p53基因丢失的检出率为43%～52%。食管癌APC、MCC基因的丢失率分别为50%和58%，其中腺癌的丢失率似乎高于鳞状细胞癌，DCC基因的丢失率为33%。而p16基因纯合丢失率为16.7%，以上提示抑癌基因失活可能也是食管癌发病的重要环节。

(3)候选抑癌基因：最近陆士新等应用mRNA差异PCR显示技术，发现了4个人食管癌相关基因cDN**段，分别命名为ECRG1～ECRG4，经过克隆和鉴定，确认ECRG1和ECRG2可能是新的食管癌相关的候选抑癌基因，它们与食管癌的发生发展可能有关。

NMBzA与基因异常：研究环境致癌物与癌基因激活和抑癌基因失活的关系发现，NMBzA可导致癌基因C-myc、Int-2和EGFR的扩增或高表达，并能导致抑癌基因Rb、APC和MCC突变或缺失。这些提示化学致癌物NMBzA在癌变的启动阶段就能激活原癌基因或使抑癌基因失活，它可能是癌变的原因而不是结果。

近年的研究应用林县环境中发现的甲基苄基***硝胺(MBNA)与人胎儿食管上皮共同培养3周后，将上皮移植到BALB/C裸鼠肠系膜上，同时继续喂裸鼠MBNA，结果在肠系膜上发生鳞癌，食管无肿瘤，对照组裸鼠中无肿瘤。诱发肿瘤之DNA与人特殊重复序列一Alu序列进行核酸杂交，在诱发肿瘤中发现存在Alu序列，证明该肿瘤源于人类组织。实验首次证实***硝胺能诱发人食管上皮鳞癌，为林县食管癌***硝胺病因提供直接证据。

以上资料提示人食管癌的发生是多因素、多阶段与多种癌基因作用的结果。

(二)发病机制

1.肿瘤部位分布临床上通常将食管分为上、中、下三段。自食管入口至要主动脉弓上缘平面为上段，自下肺静脉下缘至贲门口为下段。1987年国际抗癌联盟(UICC)提出新的食管癌部位分段标准：食管入口至胸骨柄上缘平面为颈段，其下为胸段。胸段食管又分为上、中、下三段。自胸骨柄上缘平面至气管分叉平面为胸上段，气管分叉平面至贲门口(食管贲门交接处)平面以上为中段，以下为下段(包括解剖学的腹段食管)(图1)。

据过去资料统计，食管癌的发生部位虽然有一定的地区差别，但绝大多数国家的报道仍然比较一致，食管癌的好发部位是中1/3段占50%;其次是下1/3段，占30%;上1/3段较少，约20%。据河南林县人民医院以食管细胞学和X线相结合方法确定了633例食管癌的部位分布，上、中和下段各分别为11.7%、63.4%和24.9%。

2.病理类型

(1)大体类型：食管癌可分为早期和中晚期两大类。早期食管癌是指原位癌(上皮内癌)和早期浸润癌。后者癌组织侵入黏膜下层，但尚未侵及肌层。

①早期食管癌：早期病人症状不明显或症状轻微，只有在食管癌高发区经细胞学普查才可发现早期病例。病变多数限于黏膜表面，见不到明显肿块，故在肉眼分型时，早期与中晚期食管癌不同。病理特点，主要病变局限于食管壁的浅层，除少数乳头状肿瘤外，均无明显的肿块而表现为黏膜病变，近20年来对早期食管癌切除标本的形态学研究，一般将早期食管癌划分为以下四型：

A.隐伏型：病变处食管黏膜与周围正常食管黏膜平齐，在新鲜标本可见病变处黏膜色泽较正常深，呈粉红色，黏膜内毛细血管扩张充血，表现为轻度充血斑或黏膜皱襞增粗，镜下均为原位癌。该型为食管癌最早的表现，极易在内镜检查中漏诊。

B.糜烂型：病变处食管黏膜略凹陷或轻度糜烂，糜烂处色泽较深，边缘不规则呈地图状，与周围正常黏膜分界清。糜烂区呈细颗粒状，偶有残存的正常黏膜岛。除个别病例有纤维素性***膜覆盖外，多数糜烂面较清洁，镜下原位癌和早期浸润癌各占一半。

C.斑块型：病变处食管黏膜略肿胀隆起，表面粗糙不平，色较灰暗，呈苍白色，有时可见小的糜烂区。病变边界清，有时可累及食管全周。食管黏膜皱襞增粗、紊乱与中断，黏膜表面粗糙，呈现粗细不等的颗粒与牛皮癣样表现。此型原位癌占1/3，早期浸润癌占2/3。

D.乳头型：肿瘤呈明显结节状隆起，病变处食管黏膜呈乳头状，或蕈伞状向食管腔内突出，直径为1～3cm，与周围正常黏膜分界清，表面一般比较光滑，可有小的糜烂，有时有灰**炎性分泌物覆盖，偶有糜烂。镜下大都是早期浸润癌。

早期病变一般很小，但可累及整个周径的黏膜，以斑块和糜烂型常见，乳头型与隐伏型较少见。其分布与中晚期食管癌相同，中段多见，下段次之(图2)。

②中晚期食管癌大体分为：中晚期食管癌病人临床上均有症状，大量病理材料分析表明，髓质型最多，占56.7%～58.5%;蕈伞型次之17%～18.4%;溃疡型又次之，占11%～13.2%;缩窄型(8.5%～9.5%)及腔内型(2.9%～5%)较少(图3，图4)。各型的瘤体长度不同，髓质型多数在5cm以上，而蕈伞型、溃疡型及缩窄型多数在5cm以下，腔内型有时瘤体很大，吞咽困难的程度与各型食管癌累及食管周径的范围有关。缩窄型与髓质型多数累及食管周径的大部分或全部。蕈伞型与溃疡型则多数未累及该段食管的全部周径，仍保留正常食管壁，故食物下咽时仍可舒张,因而吞咽困难不重。腔内型因占据管腔通道，故症状较明显。

A.髓质型：肿瘤多已侵犯食管壁的全层，致管壁明显增厚，累及食管周径之大部或全周，癌上下缘呈坡状隆起，表面常有深浅不一的溃疡，肿瘤切面灰白，如脑髓样。此型多见，恶性程度高;

B.蕈伞型：瘤体为卵圆形，呈蘑菇样向食管腔内突起，隆起边缘部分与周围食管黏膜境界清楚。瘤体表面多有浅溃疡，底凹凸不平，常覆盖一层褐色炎性渗出物。

C.溃疡型：瘤体表面有较深溃疡，形态大小不一，溃疡一般深入肌层，有的甚至侵入食管周围纤维组织。

D.缩窄型：瘤体形成明显的环形狭窄，累及食管全周，瘤体与正常组织分界不清，长度不超过5cm，表面糜烂，近侧食管腔显著扩张。另有少数食管癌标本，呈息肉样突向食管腔内，故有作者认为，这是食管癌的另一种类型—腔内型。

(2)组织学类型与分级：根据食管癌的组织学特点可分为鳞状细胞癌、腺癌、未分化癌、癌肉瘤四种类型。

①鳞状细胞癌：起源于食管黏膜，占全部食管癌的90%以上(图5)。Broder根据瘤细胞的分化程度，将其分为四级。

BroderⅠ级：瘤细胞分化良好，细胞呈多角形，有很多的角化及细胞间桥，这种分化型癌细胞占75%以上。

BroderⅡ级：癌细胞呈多角形或圆形，可见角化珠或散在性少量角化，细胞分化中等，细胞间桥偶然可见，核**象不多，可见分化型癌细胞约占50%～70%。

BroderⅢ级：癌细胞分化较差，但仍可见多角型鳞状细胞癌的特点，甚至可见少许角化前物质，可见分化型癌细胞在25～50%。

BroderⅣ级：癌组织呈低分化状态，切片中不见细胞角化及细胞间桥，但仍可见到多角形癌细胞的出现，可见分化型的癌细胞占25%以下。

Broder四级分类有判断预后的意义，迄今国内外文献仍在恶性度分级上应用。但判断分化好及分化差的癌细胞所占比例可有主观性差异，癌组织的分化程度在不同部位可以不一致，因此百分比不易计算。近年来，不少学者根据癌细胞的分化程度将鳞状细胞癌分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ级。Ⅰ级癌细胞常有明显角化现象，异型性不明显，核**少见;Ⅱ级癌细胞角化形成较少，异型性较明显，核**较常见;Ⅲ级癌细胞体积较小，胞浆较少，无角化形成，核**常见;这种**分级法比较适用，也较容易掌握，但各家统计也有较大的差异，因此确定组织学分级的标准尚待进一步研究。

②腺癌：食管原发性腺癌比较少见，可分为以下几种类型：

A.单纯腺癌：癌细胞呈立方形或柱状，核呈圆形、卵圆形或杆状，细胞核极相与细胞长径相平行，核染色质较粗，细胞可构成近似圆形的腺腔(图6)。

B.腺鳞癌：包括腺棘癌和腺鳞癌。腺棘癌组织中有两种成分混杂存在，但腺癌组织呈明显的恶性，表现为细胞质较小，细胞核较大，核异形性明显，核染色质较粗，构成完整或不规则的腺腔样。在腺癌组织中，有分化良好的鳞状上皮细胞，细胞质丰富，核小，无异形性，甚至可见细胞间桥或角化物质出现。这种良好的鳞状上皮，呈明显的良性形态，临床预后一般较好，故当前多数作者称之为腺棘癌，或腺癌有鳞状上皮化生。腺鳞癌组织学图像，主要表现为鳞状上皮与柱状上皮均呈明显的恶性，两者细胞均有异形性。但腺癌部分有明显的腺腔结构，鳞状上皮部分亦呈恶性形态，有明确的多角形，有时可见到角化或细胞间桥(图7)。

C.黏液表皮样癌：组织来自腺导管或腺泡，瘤组织有两种不同类型的细胞所组成，一种为表皮样细胞，瘤细胞呈多角形，胞浆或呈鳞状上皮样，或很小、呈基底细胞样，细胞大小形态比较一致，细胞核深染，**象很少，这种表皮样细胞，多呈丛状;另一种为分化的高柱状上皮细胞，胞浆丰富透明，细胞体积较大，胞核圆形，较小，大小形态比较一致，核位于高柱状细胞的基底部，瘤组织构成大小不一，形态不规则的腺腔样。上述两种细胞，混合存在，而表皮样细胞一般见于柱状细胞的基底部。

D.腺样囊性癌：在组织形态上应与涎腺黏液表皮样癌一致，即在不同分化的鳞状细胞癌团块中有大小不等